10207 1

Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta) — врожденная ломкость костей. Это сложное заболевание костей и некоторых соединительнотканных структур, имеющее широчайший диапазон изменений, известно с глубокой древности как заболевание с выраженной клинической картиной и различными формами, передающееся по наследству. Первые упоминания о нем появились в XVII в. В конце XVIII в., т.е. 200 лет назад, Olaus Jacob Ekmann описал НО у членов одной семьи, N. Ekroth (1788) сообщил о заболевании, которое в четырех семьях передавалось детям, и назвал его osteomalacia congenita. Axmann (1831) не только описал ломкость костей у себя и брата, но и, очевидно, первый отметил такой важный симптом, как наличие голубых склер.

Lobstein (1833) описал ломкость костей у больных различного возраста. По данным Vrolik (1849), переломы у детей происходили или еще внутриутробно, или вскоре после рождения. Е. Looser (1906) описал эти две формы как osteogenesis imperfecta congenita und tarda.

Изучением заболевания занимались многие врачи, описавшие более 20 различных симптомов, из которых основными являются:
изменения в строении скелета и легко наступающие переломы, часто небольшой рост; голубые склеры; опаловидный дентин (dentinogenesis imperfecta); прогрессирующая деформация позвоночника, грудной клетки, черепа и длинных трубчатых костей; тугоухость по проводниковому типу; гиперэкстензия в суставах и их деформация; изменения со стороны сердца и крупных сосудов, носовые кровотечения и др.

Работами последних лет показано, что несовершенный остеогенез является гетерогенным наследственным заболеванием генетической природы, поражающим соединительную ткань и выражающимся остеопенией и вышеперечисленными клиническими признаками.

Вместо двух форм, или типов, в настоящее время по предложенной в 1979 г. D.O. Sillence классификации несовершенный остеогенез с учетом клинических, рентгенологических и коллагеновых протеин-генных молекулярных изменений подразделяют на 4 типа.

Тип I — слабовыраженная форма, доминантно-наследственный несовершенный остеогенез с ломкостью костей и голубыми склерами.

Тип II — перинатально-летальный.

Тип III — прогрессирующее деформирование скелета.

Тип IV — доминантный с нормальными склерами и нерезко выраженными деформациями.

P.A. Dawson и др. (1999) выявили мутации типа I коллагеновых генов как причину всех четырех типов несовершенного остеогенеза (OI). У 2 детей рентгенограммы показали сниженную костную плотность поясничного отдела позвоночника и множественные переломы по всему позвоночнику; эта патология обусловлена изменениями в белках, особенно коллагена типа I. Энзимные изменения касалась единственной базальной мутации (1715 GA) у этих детей. Такая мутация предсказывает замену аргинина на глицин в позиции п43б (С4збК) в а2 (I), отец ребенка имел мутацию ДНК гена. Существование такой же гетерозиготной мутации у 2 детей предполагает, что пробанды отражают полностью этот фенотип. Клинические, биохимические и молекулярные находки расширяют представления о фенотипе, сочетанном с мутациями типа I коллагена, вызывающими изменения в позвоночнике, карликовость в подростковом возрасте.

На основании литературных публикаций последних лет, а также данных, приведенных на 3-й Международной конференции по несовершенному остеогенезу в 1985 г., и работ D.O. Sillence (1985) и др. приводим краткую характеристику этих 4 типов.

Тип I . Остеопороз и переломы костей чаще наблюдаются в раннем возрасте; после 10 лет частота их возникновения уменьшается и опять увеличивается после 40 лет. Переломы приводят к деформации костей. У 50 % больных отмечается небольшой рост. Голубизна склер усугубляется преждевременным появлением старческого ободка. У части больных дентин не изменен, тогда как у другой части его называют опаловым. Встречаются изменения аорты и митральный порок сердца, носовые кровотечения. У 20 % больных с НО I типа наблюдается пролапс митрального клапана. Такой больной описан И.А. Шамовым и Ш.М. Захарьевским в 1989 г. Эта форма обусловлена структурными мутациями в спиральном домене про-а, возможность передачи по наследству около 7 %.

Тип II. Перинатально-летальный несовершенный остеогенез. Клинически и биохимически это гетерогенная группа больных, для которых характерны внутриутробная или ранняя неонатальная смерть, множественность и легкость наступления переломов. Подразделяется на три группы.

Группа А. Хрупкость соединительнотканных образований настолько выражена, что повреждения конечностей и головы плода происходят еще во время беременности; мозговой череп непропорционально велик, грудная клетка маленькая, конечности укорочены и искривлены, встречаются очень тяжелые степени обызвествления стенок аорты и эндокарда, очень малый рост при рождении (иногда 30—25 см).

Часто преждевременные роды: в 15 % случаев в ягодичном предлежа нии, до 20 % — мертворожденные, остальные умирают или в первые дни, или на 4-й неделе жизни. Рентгенологические изменения определяются у плода еще до рождения: широкие бедренные кости с волнистыми краями, короткая грудная клетка, ребра с четками и т.д. Согласно генетическим данным большинство таких случаев являются спорадическими. Биохимические данные позволяют предположить, что больные группы А «... являются гетерогенными для мутаций, вызывающих нарушение npo-oci (I) коллагеновых цепей, приводя к дефектной triple helical assembly секвестрации и инкорпорации внутрь нормальной соединительной ткани. Малое количество больных обладает гетерозиготными мутациями в npo-ai (I) коллагеновой цепи, в то время как некоторые другие описывались с единичной аминокислотной заменой, т.е. глицина на цистин, приводя к формированию дисульфатных мостиков между двумя цепями cti (I) и избыточному скоплению I типа коллагеновых молекул» . Обследование пробандов говорит о возможном молекулярном дефекте, который совместим с гетерозиготностью мутаций в коллагеновом гене, что проявляется в особенностях наследования — аутосомно-доминантном.

Группа Б по фенотипу похожа на группу А, однако нарушения дыхательной системы менее выражены и больные живут несколько лет. Трубчатые кости укорочены и расширены, изменены ребра, но переломы их редки. Предполагается аутосомно-рецессивная наследственность вследствие свежей мутации.

Группа В наблюдается редко, часто отмечаются мертворожденность и смертность в течение первого месяца жизни. Больные маленького роста, трубчатые кости тонкие, особенно диафизы, отсутствует оссификация в костях мозгового и лицевого черепа. Предполагается аутосомно-рецессивная наследственность.

Тип III встречается относительно редко, тело новорожденных укорочено, масса тела может быть нормальной, переломы иногда происходят в процессе родов, а иногда в возрасте нескольких лет. Формируются деформации конечностей (О-образные), кифосколиоз, особенно прогрессирующие во время пубертатности. Изменения скелета и сердечно-сосудистой системы приводят к смерти 40—50 % больных. Резко выражен остеопороз — остеопения, нарушены оссификация и рост костей в длину, в ростковых зонах костей — неравномерное обызвествление, приводящее к образованию пятнистости («кукурузные зерна»).

Как указывает D.O. Sillence (1985), для этого типа характерна аутосомно-рецессивная наследственность. Только у одного больного он мог констатировать, что фенотип образовался благодаря гомозиготности для молекулярного дефекта в коллагене. Наследственность свежая аутосомная, доминантная мутация или аутосомно-рецессивная.

Тип IV. Изменения в скелете встречаются наиболее часто. Характерна большая вариабельность остеопении, возраста, количества переломов костей, голубизны склер (у взрослых склеры могут быть нормального цвета). Количество переломов с возрастом уменьшается, происходит нормальное образование костной мозоли, в возрасте старше 30 лет у V3 больных нарушается слух. Больные этого типа несовершенного остеогенеза подразделяются на две группы: с резко измененными опаловыми зубами и без изменений зубов. Преобладание аутосомно-доминантной наследственности выражается резко благодаря отсутствию фенотипического маркера (как голубые склеры).

В настоящее время считается, что несовершенный остеогенез обусловлен качественными и количественными изменениями в синтезе коллагена I типа. При I типе несовершенного остеогенеза синтез структурно нормального коллагена снижен, тогда как при II и IV типах синтез такого коллагена бывает нормальным, но из-за пониженной стабильности общее количество коллагена снижается. По данным D.O. Sillence (1985), число коллагеновых молекул, продуцируемых при несовершенном остеогенезе, быстро и постоянно увеличивается, но все же не достигает нормы. Поэтому он считает, что в данном случае наблюдается не простое нарушение синтеза коллагена вследствие изменения 4-й хромосомы, а нарушение свойств соединительной ткани, вызванное изменением и протеогликанового синтеза, и генаколлагена.

D.H. Colin и Р.Н. Byers (1991) обнаружили следующее: у 4 больных из 60 клеток синтезировали популяцию цепи а2 (I) с остатками цистина в тройной спирали, а клинические различия и гетерогенность в локализации остатков цистина дают основание предположить, что положение и места замены внутри самой цепи являются важными в определении клинического фенотипа. Этим подтверждается мнение о том, что больные с нелетальной формой несовершенного остеогенеза могут часто иметь дефекты в COL A1 или в COL 1A2 генах, предполагая, что многие из таких дефектов замещаются на остатки глицина в оа (I) тройного спирального пространства.

L. Cohen-Solal и др. (1991) показали, что тип II и тип III несовершенного остеогенеза могут появиться вследствие гонадного мозаицизма. что очень важно для генетической консультации при определении соответствующего фенотипа заболевания.

Анализы на проколлаген типа I молекул, синтезированных дермальными фибробластами, культивированными от больных с несовершенным остеогенезом, позволили установить две обширные биохимические группы: 1) больные, фибробласты которых синтезировали и эффективно секретировали около половины ожидаемого количества структурно нормального проколлагена I типа ; 2) больные, фибробласты которых продуцировали нормальные и ненормальные популяции молекул и затем секретировали их .

R.J. Wenstrup и др. (1990) сообщили, что они провели аналогичные исследования у 224 больных и сравнили полученные биохимические данные с клинической картиной. Оказалось, что в 1-й группе, где наблюдалось уменьшение количества нормального проколлагена типа I, клинические проявления были небольшими, а во 2-й группе, где обнаруживался синтез нормальных молекул и ненормального проколлагена типа I, фенотип варьировал от умеренно деформирующего кости и со слегка укороченной фигурой до заболевания, резко деформирующего скелет с умеренно или резко укороченной фигурой. Эти и другие исследования позволяют ставить пренатальный диагноза. По мнению R.J. Wenstup и др. (1990), при лечении нужно учитывать биохимические дефекты.

Л.М. Михайлова (1971) при ультрамикроскопическом исследовании костной ткани больных с несовершенным остеогенезом во многих остеобластах отметила редукцию элементов гранулярного эндоплазматического ретикулума, что вызывало нарушение фибриллогенеза; оказывались измененными также митохондрии, в матриксе которых имелись скопления кристаллов (очевидно, гидроксиапатита), что, по ее мнению, свидетельствовало о нарушении кальциевых и фосфатных ионов. По данным М.В. Волкова и Н.Н. Нефедьевой (1974), у больных резко увеличено содержание гексоз, гликопротеидов, гексозаминов, сиалопротеидов в сыворотке крови и с мочой выделяется повышенное количество мукополисахаридов. Патологические изменения у больных с несовершенным остеогенезом весьма разнообразны.

Псевдосаркомы . После перелома развивается костная мозоль больших пли громадных размеров (рис. 5.1), резко поротичная, постепенно, в течение ряда лет или десятилетий, увеличивающаяся, которую приходится дифференцировать от саркомы, тем более что в литературе имеются указания на развитие остеогенной саркомы у больных с НО. Развитие псевдосаркомы сопровождается довольно сильными болевыми ощущениями, напряжением тканей, местной гиперемией.

Развитие костной мозоли больших размеров, по мнению Т.П. Виноградовой (1973), является механизмом, компенсирующим недостаточную прочность ее структур. После срастания отломков эти опухолеподобные мозоли исчезают. Однако очень редко у больных с НО костные мозоли не рассасываются, а остаются необычно большими (какими были первоначально) или медленно продолжают расти, так что их уже невозможно принимать за проявление компенсаторного процесса. Удовлетворительных гипотез их происхождения нет. Мы наблюдали 3 больных с развитием «псевдосарком», у 2 из которых они достигали гигантских размеров.

Рис. 5.1. Костная мозоль, обусловившая увеличение правой бедренной кости, — псевдосаркома.

Одну больную мы оперировали. Костная ткань имела вид спонгиозы с тонкими перегородками и большими лакунами жирового костного мозга.

Создалось впечатление, что разрастание костного мозга приводит к увеличению объема кости, костных лакун, а реактивное костеобразование способно только к образованию тонких перегородок и полостей, но не способно остановить процесс, в связи с чем не может образоваться нормальный кортикальный слой.

Мы считаем допустимым предположить, что при НО наблюдаемая остеопения является следствием, во-первых, некоторого уменьшения количества «активных ячеек роста костной ткани», которые, согласно теории, разработанной Н.М. Frost и др., определяют моделирование костной ткани; во-вторых, следствием изменений в коллагеновых структурах и, в-третьих, очевидно, следствием нарушений обмена в «третьей разновидности жировой ткани». По А.А. Заварзину (1985), такой разновидностью является жировая ткань костного мозга, жировые клетки которого содержат особые липиды, обычно не используемые в липидном обмене. Бурная пролиферация соединительной ткани, наблюдаемая при переломах и развитии псевдосаркомы , способствует образованию больших лакун и тем самым спонгизации кости: на участках, где развивается псевдосаркома, иногда кортикальный слой как таковой не определяется.

А.Н. Черняев и Г.А. Грибанов (1982) показали, что продолжительное введение кальцитонина способствует увеличению синтеза фибробластами не только коллагена, гликозаминогликанов, но и липидов. Естественно, необходимо тщательно исследовать в динамике уровень выработки кальцитонина у больных с псевдосаркоматозными формами несовершенного остеогенеза. Нам пришлось в течение 30 лет наблюдать больную с резко выраженной формой псевдосаркоматозной формы несовершенного остеогенеза. Он протекает не равномерно, а стадийно, период медленного спокойного течения сменяется периодом бурного развития, появляются боли в той или иной кости, местно повышается температура, что сопровождается появлением участков гиперемии без четких границ, резко возрастает уровень щелочной фосфатазы.

Больная А. наблюдалась нами с возраста 33 лет до 61 года. Родилась нормальным ребенком в 1933 г., самостоятельно ходила до 1 года 9 мес, когда произошел перелом правого бедра. Через год — повторный перелом правого бедра, в возрасте 6 лет — перелом костей правой голени, затем левой бедренной кости, всего было 7 переломов. Больную консультировали известные специалисты: Г.С. Бом, П.А. Герцен (сказал — «проживет не больше года»), С.М. Спасокукоцкий, Т.П. Краснобаев («у этой болезни нет названия»), И.Г. Лагунова, М.К. Климова. В 1970 г. обратилась в ЦИТО и была стационирована с диагнозом: несовершенный остеогенез, псевдосаркоматозная форма.

Больная очень маленького роста (107 см), с трудом ходит на костылях, предпочитает передвигаться на каталке. Жалобы на постоянно увеличивающееся в объеме правое бедро, представлявшее собой несколько вытянутый «арбуз», вверху переходивший в таз, а внизу заканчивавшийся у колена. Были увеличены в объеме также большеберцовая кость и левое бедро. Движений в правом тазобедренном суставе практически не было, и больная не могла произвести туалет промежности, а при мочеиспускании моча попадала на внутреннюю поверхность бедра. Нами произведена подвертельная остеотомия правой бедренной кости, при этом понадобился не молоток, а долото, которое под нажимом руки легко погружалось в кость, представлявшую жировой костный мозг, разделенный тонкими костными перегородками. Произведена остеотомия 3 /4 поперечника бедренной кости, после чего нога отведена кнаружи и фиксирована гипсовой лонгетой. Клинически патологическая измененная кость производила впечатление разрастающегося костномозгового жира и остеопорозной истонченной костной ткани: редкие атрофичные костные трабекулы.

В течение 25 лет значительных перемен в состоянии больной не было. В 1995 г. произошел перелом бедренной кости, после чего ее объем стал быстро увеличиваться, как и объем левой голени, больная с трудом переворачивалась на кровати. При осмотре в 1997 г. оба бедра и голени резко увеличены в объеме. Увеличены и все кости таза с обеих сторон, состояние больной тяжелое. Через месяц по телефону мне сообщили, что у нее произошел перелом нескольких ребер, собираются положить в больницу. Связь прервалась.

Лечение . В настоящее время принято считать, что при всех формах НО показано лечение остеопороза витамином D3, комплексонами (ксидифоном и др.), бифосфонатами, глюконатом кальция, глицерофосфатом, солями магния, калия. Реже применялось лечение рыбьим жиром, витамином D2, анаболическими гормонами, ультрафиолетовым облучением [Волков М.Б., Нефедьева Н.Н., 1974]. Большее распространение и эффект давало лечение, разработанное в 1984 г. Н.А. Беловой в виде схемы и рассчитанное на 12 мес (соматотропный гормон по 4 ЕД 3 раза в неделю в течение 1-го и 9-го месяцев; кальцитрин по 3—7,5 ЕД ежедневно в течение 2-го и 10-го месяцев; витамин D2 — 9-й и 12-й месяцы; оксидевит (витамин D3) по 1 — 1,5 мкг в сутки — 3-й, 4-й и 11-й, 12-й месяцы; фестал, панзинорм, глюконат кальция, фитин, цитратная смесь, витамины А, Е, электрофорез с солями кальция, массаж, ЛФК). По данным А.П. Бережного с соавт. (1988), это консервативное лечение позволило получить положительные результаты: у ряда больных прекратились переломы длинных трубчатых костей, а проведенное в предоперационном периоде лечение позволило улучшить результаты операций. Таким образом, консервативное лечение с применением витамина D3 и других препаратов следует проводить всем больным с НО.

Консервативное лечение переломов костей у этой группы больных является довольно сложной задачей, поскольку у некоторых из них переломы возникают часто, а иногда бывают множественными. Необходимо использовать все имеющиеся методы лечения, а иногда ставить показания к оперативному вмешательству.

Учитывая повышенную ломкость костей, некоторые ортопеды для исправления деформации осуществляли остеоклазию на вершине искривления, исправляли деформацию и фиксировали конечность гипсовой повязкой или вытяжением.

Оперативное лечение в 40—50-х годах осуществлялось у единичных больных. Ф.Р. Богданов (1945) производил сегментарные остеотомии, а для интрамедуллярной фиксации применял предложенный им штифт. Т.С. Зацепин использовал штифты из гетерокости и металла. В 1964 г. М.В. Волков предложил в качестве интрамедуллярного фиксатора аллогенные трансплантаты, а затем разработал методику, которая включает декортикацию деформированной кости, сегментарную остеотомию и пластику с помощью аллотрансплантатов по типу «вязанки хвороста». Эта методика оказалась очень эффективной, аллогенные трансплантаты при этом спаиваются остеогенной тканью и постепенно перестраиваются.

В руководимом нами отделении оперативное лечение произведено 43 таким больных, которым в общей сложности выполнено 91 оперативное вмешательство. Ортопедам, занимающимся оперативным лечением больных с НО, приходится учитывать изменения скелета у больного и в зависимости от этого ставить хирургические задачи, вырабатывать план и выбирать методы лечения. Мы наблюдали разные клинические формы и предлагаем их подразделять на следующие группы.

С.Т.Зацепин
Костная патология взрослых

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Несовершенный остеогенез (Osteogenesis imperfecta)

Osteogenesis imperfecta представляет редкое заболевание соединительной и опорной ткани с частотой проявления 1:10 000 - 1:20 000 новорожденных. В основе заболевания лежат мутации в одном из двух генов, кодирующих коллаген тип I. Клиника охватывает широкий спектр как скелетных, так и - факультативно - экстраскелетных симптомов. На передний план выходит ненормальная ломкость костей. Пульмональные, кардиальные, ренальные, дентальные осложнения или терапия нарушений слуха требуют интердисциплинарного сотрудничества.

Клиника

Клиника характеризуются ненормальной ломкостью костей. Уже при небольших нагрузках или даже спонтанно возникают переломы. Картина заболевания проявляет существенную вариабельность. Спектр простирается от внутриутробной смерти плода до минимальных клинических не патогномоничных признаков. При тяжелом поражении уже внутриутробно происходят множественные переломы, включая и переломы ребер. Многие пациенты страдают из-за укороченных, деформированных конечностей и нестабильной колоколообразной или бочкообразной грудной клетки. Иногда развивается чрезвычайная малорослость. В легких случаях возникают отдельные переломы конечностей, но часто происходят компрессионные переломы позвоночника.

Наиболее часто применяемое разделение заболевания по Sillence включает 4 типа заболеваний, которые на практике часто с трудом поддаются разграничению (табл.). Для всех их характерным является остеопения и склонность к прогрессирующей деформации. Так как речь идет о генерализованном заболевании соединительной ткани, то факультативно могут к тому присовокупляться и экстраскелетные симптомы. К таковым относятся: синие склеры, Dentinogenesis imperfecta (разрушение дентина зубов), прогрессирующая тугоухость в детском и юношеском возрасте, мягкие связочный аппарат с перерастяжением суставов, контрактуры, мышечная гипотония и повышенная частота пупочных и паховых грыж, врожденных пороков сердца и нефролитиаза.

Большинство пораженных считается ходячими лишь условно. В течение заболевания большинство пациентов все более страдает проблемами с позвоночником, как следствие сколиоза или interungen тел позвонков. Хотя около у одной пятой пораженных детей (тип III по Sillence) имеется базилярная импрессия, тем не менее, очень редко возникает компрессия спинного мозга в области краниоцервикального перехода, требующая оперативного лечения. Тем не менее, при нехарактерных персистирующих симптомах, таких как головокружение, головная боль, боли в затылке или ночная гиповентиляция и частых пневмониях следует думать и о возможности компрессионного синдрома Medulla oblongana.

Из-за деформирования грудной клетки развиваются ателектазы, пневмонии и обструкции бронхов. Если при этом возникает пульмональная гипертензия, то, как следствие, развивается Cor pulmonale.
Так как скелет сердца частично состоит из патологически измененного коллагена тип I, то у таких пациентов быстрее, чем у таковых с интактной соединительной тканью, развиваются недостаточности клапанов. Часть пораженных сначала страдает ночными гипоксемиями, которые в дальнейшем развитии и днем вызывают необходимость дачи О2.

С 6-8 лет жизни отмечается снижение склонности к переломам. В дальнейшие годы жизни, особенно у женщин в постменопаузе, вновь появляются переломы.

Патофизиология

В основе заболевания лежат аутосомально-доминантные мутации в одном из двух кодирующих коллаген тип I генов. Было идентифицированы несколько сотен мутаций. В большинстве случаев речь идет, при изменениях естественной базовой последовательности, о точечных мутациях, хотя имеют место и делеции и инсерции. Имеется возможность проведения молекулярно-биологической пренатальной диагностики.

Молекула коллаген тип I имеет форму стержня. Она состоит из двух различных, составленных из более чем 1000 аминокислот, отдельных цепей. В каждой молекуле имеется гелиокально расположенные три цепи .

Уже во время внутриклеточного синтеза отдельных цепей на рибосомах происходит посттранслациональная модификация. Обнаруживаются гидроксилирования пролин- и лизин остатков. Последние частично также гликолизируются. Как только половина остатков пролина гидролизуется происходит спонтанное образование Helix. Энзиматическая модификация при этом заканчивается. Затем коллагенные молекулы выталкиваются в экстрацеллюлярное пространство. Посредством C- и N-пропептидаз происходит отщепление пропептида. Возникшие молекулы укладываются в виде End-to-End или End-to-site. Происходит спонтанное образование трехплоскостных фибрилл. Они стабилизируются поперечными связями. Затем в костях происходят процессы минерализации. Возникает несущая нагрузку ткань, как компоундное вещество из органического и неорганического матрикса.

Предпосылкой возникновения функционального органического матрикса являются равномерно сформированные молекулы коллагена с узким геликсным поворотом. При этом в каждой третьей позиции аминоксилотной цепи должна находится маленькая аминокислота глицин. Если же глицин в результате мутации замещается крупной аминокислотой, то происходит нарушение формирования Helix. Это часто замедляется и посттранслациональный модифицированный энзим может действовать дольше.
Дополнительные сахар и гидрокси-остатки на отдельных лизин- или пролин-остатках, а также измененное увеличение Helix приводят к нарушению фибриллогенеза. Коллагенофибриллы часто оказываются уменьшенного диаметра и неравномерными. Это затем нарушает минеральную композицию и формирование кристаллов. Кристаллы гидроксилапатита оказываются явно меньше. В результате формируется не способная переносить нагрузку кость, деформированная и явно уменьшенная.
Воздействия мутации зависят от вида замена аминокислоты, количества замененных аминокислот и локализации изменения в молекуле. Если мутациия гена не может быть считана или соответствующая a-цепь настолько изменена, что невозможно встраивание в Helix, тогда возникает функциональный нуль-аллель. Клинически это проявляется слабой степенью поражения. Количество коллагена тип I оказывается уменьшенным почти на половину, однако при этом речь идет об функционально интактном протеине. Если происходит инкорпорация дефективных a-цепей в Helix, то в зависимости от мутации развивается поражение от слабой до летальной степени.

Терапия

Цель лечения состоит в снижении частоты переломов, оптимальном использовании индивидуально имеющегося потенциала движения, предотвращении неправильной постановки конечностей и позвоночника, включая развития контрактур и снижении экстраскелетных осложнений.

Перинатальные мероприятия

У детей, которые обратили на себя внимание в рамках проводимых исследований во время беременности, терапия начинается уже пренатально. Ведение родов должно происходить при четкой договоренности между педиатрами и гинекологами и определяться ожидаемой тяжестью заболевания предполагаемой на основании ультразвукового исследования. Наиболее ранним возможным сроком выявления переломов длинных трубчатых костей является 11 SSW. К этому сроку часто впервые устанавливается диспропорция между бипартальными диаметрами черепа и длиной конечностей. Частично имеется сниженная эхогенность костей черепа. Большей диагностической надежностью обладают исследования на 13 SSW и более поздние текущие контроли. В основном надежное исключение Osteogenesis imperfecta с помощью сонографических методов оказывается невозможным. Слабые формы заболевания не дают внутриутробно определяемых изменений.

Если уже внутриутробно определяются переломы конечностей и/или неправильные установки, то родоразрешение должно производиться путем кесарева сечения. Принятие решение о проведении Sectio облегчается при часто имеющемся тазовом предлежании. Если в связи с наличием гипопластической грудной клеткой и/или переломами ребер приходится считаться с возможностью постпартальных нарушений дыхания, то родоразрешение должно проводиться в специальном центре при участии педиатра. Так как даже дети с чрезвычайно выраженной дыхательной недостаточностью часто имеют шансы на выживание, то, не мешкая, следует их сразу же при необходимости интубировать.

Постпартально переломы в любом случае легко шинируются с помощью деревянной палочки или алюминиевой пальцевой шины. Особенно у тяжело пораженных следует всячески избегать наложения гипса.

Из-за соотношения высокого веса к способности переносить нагрузку кости часто происходят переломы в проксимальном гипсовом конце.

Лечение с помощью лечебной гимнастики

Фаза грудного ребенка

Несмотря на опасность переломов с самого начала необходимы моторные раздражения. Терапия начинается уже в первые дни жизни со стимуляцией движения по Vojta или Bobath. Родители должны быть обучены перепеленыванию с поддержкой ягодиц. Вращающих движения или резких движений следует избегать. Ребенок должен лежать на матрасе средней жесткости со сменой положения спина-бок-живот. Положение на животе подходит лишь для детей со стабильной грудной клеткой. Маленьких грудных детей при подъеме следует поддерживать за головку и туловище, при этом следует стремиться к тому, чтобы руки прилежали к средине туловища. Если имеется контроль за головкой, то дети поднимаются на боку.

Во время общения с ребенком он должен все более держаться во все более выпрямленном положении. Необходимо представлять схему тела с рецепторами равновесия, глубоких и поверхностных рецепторов. Тактильное обучение можно проводить с платком, в котором ребенок качается и может получить первый опыт движения.

Симметрия тела должна развиваться за счет координации рука/рука, рука/нога, рука/рот и рука/глаза. Важной задачей терапии является контроль за головкой в среднем положении.

Фаза младшего возраста

У пациентов с Oi чаще всего отмечается гипотонус мускулатуры, который должен быть устранен. Уже на этой ранней фазе развития возникает опасность контрактур. Тяжело пораженные дети страдают от рецидивирующих пневмоний и пульмональных обструкций. На них оказывает благоприятное воздействие мануальная дыхательная терапия.

Несмотря на постоянную опасность перелома, обилие движений является высшим требованием для пациентов. При этом надевается поддерживающий корсет и таким образом замедляются изменения скелета. Кроме того, из-за возникающего механического стресса недостаточно-коллаген-продуцирующие остеобласты стимулируются к синтезу матрикса, увеличивается стабильность костей.

При активном сотрудничестве ребенка достигается укрепление мускулатуры путем изометрических упражнений напряжения при осторожно дозируемом сопротивлении или активными движениями, например, целенаправленное хватание. Обучение переходным движениям, упражнениям на равновесие и опоры на предплечье может проводится на Pezziball из положения на животе. Предтечей ползания является переворот в боковое, на спину или в положение на животе.

Свободное сидение предполагает наличие сильной мускулатуры позвоночника. Иначе будет происходить развитие сколиоза. Иногда необходимо форсировать развитие мускулатуры позвоночника прежде, чем ребенок будет побуждаться к сидению.

Школьный возраст и подростки

Теперь в лечебной гимнастике могут быть использованы самые различные методы лечения, такие как учение о функциональных движениях, Brugger-терапия, проприрецепторная нейромышечная Fazilitation, Stemm-therapie, мануальная терапия, петлевой столик, терапия дыхания, школа спины и медицинская тренировочная терапия. Основными объектами лечения становятся нижние конечности, так как руки пациентов оказываются самостоятельно более задействованными. Для разгрузки позвоночника рационально проводить школу спины и целенаправленную тренировку мускулатуры поясницы.

Самостоятельности способствует: заучивание переходу по высоте, например с пола на коляску, заучивание бокового перехода между коляской и стулом, автомобилем, туалетом, учение езды на трехколесном или двухколесном велосипеде, обучение присаживания и вставания. Вставание заучивается с помощью вертикальной доски или подставки и проводится тренировка, бег по поэтапной программе начиная с упражнений на хождение в воде сопровождаемое тренировками в Barren, упражнения в коляске для хождения с поддержкой.

Часто выраженный страх перед движениями у ребенка уменьшается путем длительных трудных тренировок на качающейся доске, Kriesel, а также дистанций с препятствиями.
Растяжение укороченных мышц при начинающихся или уже развившихся контрактурах должны, например, проводится посредством растяжений в длину или мануальных повертывающих дви-жений иногда с помощью heissen Rolle.

Лечение переломов

В основном нахождение в покое после свершившегося перелома должно быть как можно короче. Из-за врожденного дефекта синтеза матрикса присущий болезни остеопороз усиливается при отсутствии активности. Как следствие на уже пораженной конечности, а также на других конечностях, развиваются другие переломы. Чтобы воспрепятствовать этому необходимо особенно при переломах на нижних конечностях проводить интенсивное физиотерапевтическое лечение контралатеральной ноги. Мускулатура пораженной конечности должна укрепляться уже в гипсе путем изометрических упражнений напряжения.

После снятия гипса должна производиться ранняя мобилизация. При этом следует принимать в расчет сниженные возможности нагрузки. Показания к гипсолечению или оперативному стабилизированию перелома зависят от степени тяжести. Чем слабее выражено заболевание, тем интенсивней должно быть вмешательство. Существенно деформированные пациенты, у которых за год происходит от 10 до 20 переломов, пораженную конечность несколько дней держат в покое, а затем начинают осторожно ею двигать. Отчасти положение в покое поддерживается путем наложения эластической повязки, Tape-перевязи, легких шин или деревянным шпателем.

Оперативные мероприятия

Необходимость оперативного вмешательства может осуществляться в рамках лечения перелома, при псевдоартрозе, при коррекции неправильной постановки, включая сколиоз, при частых переломах длинных трубчатых костей и контрактурах мягких тканей.

Применение Platten-остеосинтеза ограничено из-за недостаточных возможностей плотного вставления винтов в порозной кости и из-за опасности перелома на конце Plattenen. Как правило, отдается предпочтение имплантации игл. Пока дети находятся в периоде роста при достаточной внутреннем диаметре костного канала вставляются интрамедуллярно «вместе растущие», то есть удлиняющиеся телескопические иглы. Из-за мягкости костей часто после имплантации игл происходит их дислокация или недостаточная элонгация.

При применении ортезов у некоторых детей можно добиться улучшения способности ходьбы, соответствующей состоянию после имплантации иглы. При отсутствии требующего времени наложения ортеза, после успешной операции дети значительно проще справляются с повседневностью.
Оперативное лечение сколиозов как правило возможно у легкой до средней степени пораженных пациентов.

Терапия встречающихся осложнений

Отологические осложнения
Картину заболевания определяют и тугоухость, связанная с нарушением звуковосприимчивости, и тугоухость звукопроводимости. Они прогрессируют в течение жизни. Дети до 6 лет поражены только в исключительных случаях, в то время как в возрасте 30 лет и старше, наоборот, почти у 94% относительно легко пораженных с синими склерами (тип I по Sillence) определяется нарушение слуха.

Регулярные проверки слуха раз в год должны проводиться у всех пациентов. Особенно при неуспеваемости в школе следует задуматься о нарушении слуха как об одной из причин. Обеспечение слуховыми аппаратами производится по общим критериям. Часть пациентов страдает в связи с фиксацией Steigbugels (Stapes) в овальном окне подобно тому, как это происходит при отосклерозе или при отсутствии контакта Crura c Basis des Stapes. Здесь необходимо проведение оперативного вмешательства в специализирующих на таких пациентах лечебных центрах.

Оральные осложнения
У многих пациентов серо-стекловидные зубы, которые легко ломаются и подвержены развитию кариеса. Причина лежит в обусловленном нарушением обмена коллагенового вещества разрушении дентина. Следует соблюдать особенно тщательную гигиену зубов. Кроме того, в рамках деформации костей черепа часто развивается мальокклюзия.

Нефрологические осложнения
Многие пациенты страдают гиперкальциемией и только некоторые от почечных камней. Таковые, как правило, асимптоматичны. Иногда они проявляются эритроцитурией. Из-за развивающейся перегрузки стенок полой системы отводящих мочевых путей показание к литотрипсии с помощью ультразвука выставляется осторожно. Следует предполагать, что дефективные коллагеновые волокна тип 1 вызывают снижение стабильности стенок. Данных по этому вопросу нет.

Пульмональные осложнения
Из-за деформации грудной клетки происходит снижение вентиляции отдельных участков легких. Возникают ателектазы, пневмонии и обструкции бронхов. В отдельных случаях из-за снижения легкого кровотока развивается пульмональная гипертензия, приводящая к развитию Cor pulmonale. Уже у грудных детей по причине маленькой грудной клетки, стенка которой часто нестабильна и совершает парадоксальные движения, в ночное время может развиваться гипоксемия.

У тяжело пораженных с грудного возраста, по меньшей мере, раз в году необходимо установить протокол ночного насыщения кислородом крови. При появлении гипоксии может быть осуществлена кислородная помощь или через мембранный оксигенатор/жидкий кислород или через давление контролируемую вентиляцию. Это чистое обогащение кислородом вдыхаемого воздуха переносится лучше, триггированная пациентом вентиляционная помощь, однако, позволяет избежать формирования ателектазов и должна давать снижение уровня пневмоний. В течение заболевания некоторым пациентам требуется и дневное перманентное дополнительное поступление О2. Здесь оправдал себя легко переносимый жидкий кислород с небольшим транспортным контейнером и большим резервуаром. У всех пациентов с проблемами легких необходима интенсивная дыхательная гимнастика.

Осложнения со стороны сердца
Связаный с дефектом соединительной ткани в течение жизни происходит формирование дилатации корня аорты или недостаточности клапанов сердца, которые могут потребовать оперативной замены клапанов. Так как послеоперационная опасность разрыва швов у этих пациентов больше, чем у здоровых, то следует применять более стабильную технику швов.

Также и у слабо пораженных могут развиваться тяжелые кардиальные осложнения. Если развивается недостаточность пульмонального клапана в рамках пульмональной гипертензии при тяжелом сколиозе и рецедивирующих пневмониях, то пациенты оказываются не опреабельными.

Гиперпластические развития Kallus
Особенно у пораженных от легкой до средней степени пациентов быстро произрастают опухоли, состоящие из незрелых костей, хрящевой и соединительной ткани. Этот гиперпластический callus развивается без или после предшествующих переломов или после хирургических вмешательств. Предпочтительной локализацией являются длинные трубчатые кости. Солидные болезненные опухоли имеют повышенную температуру и гиперемичны, у пациентов часто в начале развития Kallus появляется лихорадка. Клиническая картина - лейкоцитоз, резко повышенная СОЭ и повышенная щелочная фосфатаза - часто приводят к постановке ошибочного диагноза остеоимелита или даже остеосаркомы. Пациенты из-за развития Kallus могут оказаться полностью неподвижными. С годами происходит медленная регрессия чрезмерно образованной ткани.

Терапевтически применяются нестероидные антиревматики для борьбы с болью и в тяжелых случаях облучение в низких дозах для регрессии опухоли. Оперативное удаление Kallus часто приводит к рецидиву. В сомнительных случаях может возникнуть необходимость ампутации конечности.

Медикаментозная терапия

Попытки лечения кальцитонином, натрий флюоридом или катехином (флавоноид) по отдаленным результатам не дают уменьшения частоты переломов или даже оказывают тяжелые побочные действия. В течение уже нескольких лет применяются бифосфонаты. Эти субстанции подавляют резорбцию кости остекластами и дают увеличение кости. Основная субстанция кости, однако, и далее продолжает состоять из небольшого количества или дефективных фибрилл коллагена тип 1.

Недавно были проведены большие исследования включавшие несколько сотен пораженных с целью выяснения многих еще остающихся открытыми вопросов. До сих нет ни сравнительных исследований между различными препаратами, ни установленной схемы лечения.

Бифосфонаты в Германии еще не разрешены для лечения Ostogenesis imperfecta. До сих пор имеющиеся отделенные результаты ободряющие и указывают на небольшой уровень побочных действий в течение 12 летнего срока наблюдения. Эта терапия сначала будет проводиться в специализированных центрах.

Генная терапия

Для тяжело пораженных сегодня открываются возможности первого применения терапии в целях каузального лечения обмена веществ коллаген тип 1. В результате пересадки мезенхимальных прогениторных клеток путем аллогенной трансплантации костного мозга происходит развитие остеобластов, синтезирующих полностью функциональный коллаген. Первые результаты показывают увеличение минерального состава кости, увеличение роста и снижение количества переломов. Однако время наблюдения еще довольно мало, чтобы делать окончательные заключения.

Риски подобной терапии должны, по сравнению со здоровым матриксом кости, быть определенно выше. Сначала они должны применяться у тяжело пораженных с явно сниженным ожиданием предстоящей жизни. В будущем вероятно ген-терапевтические методы станут обязательной составной частью терапии Osteogenesis imperfecta.

Несовершенный остеогенез - генетически детерминированная патология костно-мышечной системы, для которой характерен нарушенный синтез ткани костей и их деформация. Обусловлена патология дефектами синтеза коллагена I типа - главного компонента костного матрикса.

Поражённые кости обладают пористым строением, что влечёт их повышенную ломкость. Помимо патологического остеогенеза, у пациентов диагностируются аномалии зубов, атрофия мышечной ткани, гипермобильность суставов и нарастающая тугоухость.

Для верификации этой нозологической единицы используются полученные данные анамнеза, физикального и лабораторного обследования, результаты рентгенографии и генетическое исследование.

Характеристика болезни

Несовершенный остеогенез принадлежит к редким наследственным заболеваниям с распространённостью во всём мире 1:10 000–20 000 новорождённых.

Наследуется по аутосомно-доминантному и по аутосомно-рецессивному типам от больных родителей. Кроме того, у каждого второго ребёнка диагностируется спонтанная генная мутация.

Вследствие выраженной хрупкости костей у детей образуются постоянные многочисленные переломы даже при малейшем травматическом воздействии.

Этиологического лечения, способного привести к полному выздоровлению пациентов, на сегодня нет. Вся терапия основана на реабилитации больных, профилактике и лечении переломов, укреплении костных структур.

По данным последнего пересмотра болезней, несовершенный остеогенез выделен в отдельную нозологическую единицу с присвоенным кодом МКБ-10 - Q78.0.

Классификация

Приобретенная пористая структура костей

Специалисты всего мира используют классификацию по Сайленсу, пересмотренную и дополненную в 2008 году:

Существует ещё одна рабочая классификация заболевания по Глориксу, в которую добавлены дополнительные четыре типа, не связанных с патологией коллагена I типа:

Также выделяют дополнительные критерии классификации, которые помогают определить стадию, течение и прогноз заболевания.

Стадии:

• Латентная;
• Фаза многочисленных патологических переломов;
• Развитие тугоухости с последующей глухотой;
• Тотальный остеопороз.

По времени развития:

• Ранняя - первые переломы обнаруживаются при рождении;
• Поздняя - время образования переломов приходится на первые шаги.

Тип костной трансформации:

• 1-й - родовые переломы;
• 2-й - патология развития скелета;
• 3-й - переломы с периода рождения и до периода полового развития;
• 4-й - ранний остепороз с малыми количествами переломов;
• 5-й - сетчатость костей;
• 6-й - кости приобретают вид «рыбьей чешуи»;
• 7-й - мутации хряща;
• 8-й - выраженные белковые нарушения, ведущие к смерти больных.

Существуют ещё некоторые разновидности болезни, не входящие в общепринятую классификацию:

• Остеопороз-псевдоглиома - результат генных мутаций процессов пролиферации и дифференцировки остеобластов. Проявляется хрупкостью костной ткани и слепотой;
• Bruck-синдром - передаётся по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется большим количеством переломов, суставными контрактурами;
• Синдром Кола-Карпентера - крайне тяжёлая прогрессирующая форма заболевания с краниосиностомозами и задержкой роста;
• Синдром Элерса-Данлоса - сочетание гиперподвижности суставов и повышенной хрупкости костей.

Некоторые специалисты выделяют ещё 9-й тип патологии, который отличается крайне тяжёлым течением, грубой задержкой роста, сильными деформациями и самой высокой смертностью.

Причины хрустальной болезни

Главная причина несовершенного остеогенеза - наличие аналогичной болезни у одного из родителей

Несовершенный остеогенез - результат врождённого нарушения метаболизма соединительно-тканного белка коллагена I типа вследствие нарушения кодирования коллагеновых цепей мутировавшими генами.

Строение костного и соединительно-тканого коллагена при этом нарушено и/или его синтезируется недостаточно.

Так как выработка остеобластами белка нарушена, это становится причиной нарушения эндостального и периостального окостенения. При этом рост эпифизов костей сохранен.

Кости, которые растут при таких изменениях, приобретают особенности, не позволяющие в полном объёме выполнять свои функции, а именно:

• Пористое строение;
• Формирование костных островков;
• Кортикальный слой истончается;
• Внутри костей появляются пазухи с соединительной тканью рыхлой консистенции.

Тип наследования заболевания может быть различным:

• Аутосомно-доминантный (95% случаев) – возникает у ребёнка в случае наличия болезни у одного из родителей.
• Аутосомно-рецессивный (5% случаев) – развивается при ношении мутации обоими родителями, не имеющими клинических проявлений заболевания.

За последние годы найдено свыше 15 генов, развитие мутации и изменений в которых провоцирует развитие заболевания.

Симптомы

Определить наличие несовершенного остеогенеза можно по цвету склер

Все симптомы болезни определяются её генетическим типом.

Тип 1. Лёгкий - самая частая разновидность с характерными признаками:

• Тугоухость;
• Изменения костей умеренной степени;
• Цвет склер голубой или сероватого оттенка;
• Переломы появляются всю жизнь;
• Для позвоночника присущ кифоз и/или сколиоз;
• При типе В обнаруживается несовершенный дентиногенез.

Тип 2. Перинатальный, летальный тип - самый опасный и тяжёлый вид заболевания с появлением:

• Внутриутробной задержки роста;
• Склер голубого цвета;
• Деформированных ног с укорочением их длины;
• Большого количества переломов;
• Летального исхода в первые часы от момента рождения (в редких случаях дети способны прожить несколько месяцев).

Тип 3. Прогрессивно-деформирующий - сопровождается постоянным прогрессированием и нарастающей деформацией. Для такой разновидности заболевания характерны:

• Рождение с уже существующими переломами;
• Голубые склеры, белеющие к подростковому возрасту;
• О-образное изменение верхних и нижних конечностей;
• Форма грудной клетки в виде бочки с последующей килевидной трансформацией;
• Прогрессирующий кифосколиоз;
• В некоторых случаях отмечается опускание грудной клетки на кости таза;
• Способности к самообслуживанию нет.

Тип 4. Сопровождается большим спектром клинических признаков, идентичных типу 1, но с изменением цвета склер. Также для этой формы присущи частые деформационные изменения позвоночного столба и патологический дентиногенез.

Тип 5. Клинически схож с типом 4, но обладает рядом особенностей:

• Формирование гиперпластических мозолей в местах переломов;
• Окостенение костных мембран крупных костей;
• Ограниченность движений в суставах.

Тип 6. По клинике похож на типы 2 и 4, но с рядом особенностей - образование больших очагов остеоида по причине патологии минерализации и плохим ответом на принимаемые препараты.

Тип 7. Сопровождается следующими признаками:

• При полном дефиците гена возникает перинатальная смерть или рождённый ребёнок обладает тяжёлой формой патологии;
• Килевидная грудная клетка;
• Укорочение проксимальных отделов верхних и нижних конечностей.

Тип 8. Отличается тяжестью течения:

• Выраженная задержки роста;
• Сильная деминерализация всех костей;
• Платиспондилия;
• Сколиоз;
• Расширенние метафизов костей;
• Удлинение фаланг пальцев.

Внутриутробная форма заболевания чаще всего становится причиной мертворождения. В случае рождения ребёнка живым более чем в 80% случаев гибель наступает на первом месяце жизни, а в 60% – в первые дни.

В качестве сопутствующей патологии у пациентов диагностируются:

• Пролапс и/или недостаточность митрального клапана;
• Почечнокаменная болезнь;
• Выраженная потливость;
• Грыжи;
• Повышенная кровоточивость;
• Поражение аорты;
• Формирование келоидных рубцов даже после незначительных поражений кожных покровов.

Особые изменения претерпевают зубы, которые прорезываются только после 1,5–2 лет, ребёнок имеет неправильный прикус, цвет - от прозрачного до жёлтого. Они достаточно быстро истончаются, разрушаются и характеризуются обширным кариозным поражением.

Диагностика

Диагностика несовершенного остеогенеза с помощью рентгена

В качестве диагностических методов с целью подтверждения заолевания в настоящее время применяются следующие мероприятия:

• Сбор семейного анамнеза;
• Ультразвуковое исследование плода с 16-й недели беременности;
• Хорионбиопсия;
• Исследование ДНК;
• Рентгенологическое исследование трубчатых костей - при этом выявляются остеопороз, дисплазия кортикального слоя, деформации костей, большое количество переломов с формированием мозолей;
• Трепанобиопсия;
• Определение структуры коллагена I типа в биоптате кожи;
• Генетические анализы;
• Исследование слуха;
• Обследование глаз;
• Эхо-КГ по показаниям;
• КТ, МРТ;
• Консультации специалистов по показаниям.

При проведении дифференциальной диагностики исключается рахит, синдром Элерса-Данлоса и хондродистрофия.

При несовершенном остеогенезе детям часто назначается лечебная гимнастика

Терапия сейчас может быть только паллиативной, так как полного излечения добиться не представляется возможным.

Цели лечения указанной патологии таковы:

• Улучшение физической активности больных;
• Снижение частоты переломов;
• Недопущение развития деформаций, кифосколиоза;
• Улучшение минерализации костей;
• Повышение функциональной активности;
• Социальная и психологическая реабилитация.

В качестве немедикаментозного лечения назначаются:

• Лечебная гимнастика;
• Гидротерапия;
• Физиотерапия;
• Массаж.

Медикаментозное лечение подразумевает:

• Применением витамина D и поливитаминных комплексов;
• Приём лекарственных средств на основе кальция и фосфора;
• Употребление гормонов роста с целью повышения образования коллагена;
• Применение лекарственных препаратов, действие которых направлено на улучшение обменных процессов в хрящах и костях;
• Приём бифосфонатов;
• Наложение гипса;
• Корригирующая остеомия - показана при сильных деформациях;
• Реабилитационные программы;
• Посещение детского психолога;
• Ношение ортопедических конструкций.

При развитии сопутствующей патологии проводится консультация необходимого специалиста и назначение соответствующего лечения.

Возможные осложнения

При несвоевременной диагностике и позднем начале терапии возможно развитие искривления рук и ног по причине неправильного сращения переломов, полная глухота к 20–30 годам, раннее выпадение зубов, генерализованные инфекции, частые пневмонии, летальный исход.

Прогноз

Прогноз жизни больных различен:

• Ранняя форма позволяет прожить пациентам всего лишь до 2 лет;
• Врождённая форма патологии отличается высокой смертностью во время беременности, родов и в первые месяцы жизни;
• Поздние варианты заболевания характеризуются более благоприятным прогнозом, но качество жизни в таких случаях довольно низкое.

В целом заболевание даже при самом благоприятном прогнозе не позволяет вести полноценный образ жизни, оставляя пациента инвалидом, прикованным к креслу.

Профилактика

Несмотря на все достижения медицины и фармацевтики, специальных профилактических мер предупреждения развития несовершенного остеогенеза до сих пор нет.

Единственный способ сейчас - это генетическое исследование будущих родителей.

При рождении больного ребёнка вся профилактика сводится к тщательному уходу за пациентом.

При планировании беременности в семье с уже рождённым больным ребёнком требуется медико-генетическое исследование семейной пары.

Несмотря на отсутствие методов лечения, позволяющих воздействовать непосредственно на причину заболевания, в настоящее время во всём мире ведутся поиски действенных лекарственных средств, способов предотвращения болезни на генетическом уровне и молекулярного контроля патологических изменений при таком заболевании.

Возможно, уже скоро, благодаря современным достижениям науки несовершенный остеогенез войдёт в разряд контролируемых, предсказуемых и излечимых заболеваний.

Выделяют несколько различных синдромов несовершенного остеогенеза. Заболевания характеризуются поражением костей, глаз, зубов, ушей и сердечно-сосудистой системы. Классификация их основана на типе наследования и клинических проявлениях.

Несовершенный остеогенез 1 типа

Этот тип наиболее распространен. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и отличается выраженной внутрисемейной вариа­бельностью. Больной может быть невысокого роста, иметь частые переломы и выраженное снижение трудоспособности, тогда как его близкий родственник с таким же нарушением может жить полноценной жизнью. Причиной данного синдрома могут быть дефекты как проколлагена альфа 1(0), так и альфа 2(1). Мутации часто проявляются голубым цветом склер, низким ростом.

Несовершенный остеогенез 2 типа

Тип 2 объединяет классические врожденные варианты, при которых прак­тически все больные умирают в детстве или внутриутробно). Многие случаи бывают результатом новой мутации (доминантно-трансмиссивный фенотип, если больной выживает и у него сохранена репродуктивная функция) в проколлаге­не альфа 1(1) или альфа 2(1). «Доминантно-отрицательная» модель объясняет тяжелый фенотип в результате гетерозиготной мутации. Иногда родные сестры и братья больных имеют те же симптомы при здоровых родителях. Б некоторых случаях обнаруживали мутации в гонадах в локусах с низким уровнем экспрессии, что является риском рождения нескольких больных детей.

Несовершенный остеогенез 3 типа

Тип 3 проявляется тяжелой деформацией скелета, кифосколиозом, низким ростом и частыми переломами различной локализации. Обычно развивается спо­радически, что означает появление новых мутаций или аутосомно-рецессивный тип наследования.

Несовершенный остеогенез 4 типа

Тип 4 фенотипически и генетически схож с типом 1, менее распространен, не проявляется голубыми склерами и сопровождается меньшим количеством пере­ломов.

Симптомы

Анамнез заболевания на предмет переломов обычно схож. «Ломкие кости» - универсальное проявление. Иногда переломы происходят внутриутробно, осо­бенно при 2 типе, что дает возможность антенатальной радиографической диа­гностики. В таких случаях при рождении конечности короткие и изогнутые, мно­жественные переломы ребер дают картину «четок» на рентгенограммах. Больные с 1 или 4 типом обычно имеют в анамнезе немного переломов, несмотря на то, что голубые склеры, опалесцентная эмаль зубов или снижение слуха указывают на наличие мутантного гена. Ломкость и деформируемость - результат дефекта коллагенового матрикса костей. Следовательно, скелетные проявления несовер­шенного остеогенеза - наследственная форма остеопороза. У пожилых больных с возрастными или постменопаузальными изменениями или у молодых пациентов на фоне длительной иммобилизации после переломов или ортопедических опе­раций часто отмечают «рыбьи позвонки» (вдавления и изъязвления на гладких верхнем и нижнем краях позвонков из-за давления растяжимого межпозвоночного диска) или плоские позвонки.

Частота переломов снижается в пубертатном периоде у больных с заболеванием 1, 3 и 4 типа. Иногда после перелома происходит форми­рование ложных суставов. Также достаточно часто у больных образуется гипертрофическая костная мозоль, которую трудно отличить от . Вопрос о повышении риска остеосаркомы на фоне несовершенного остеогенеза остается спорным, однако риск все-гаки невысок, но при появлении боли в отсутствие перелома, особенно у пожилых больных, всегда необходимо исключать остеосаркому. Расслабление связочного аппарата суста­вов наиболее выражено при 1 типе несовершенного остеогенеза. Вывихи бывают результатом деформации на фоне повторных переломов, расслабления связок или разрыва сухожилий.

Диагностика

Дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза включает идиопатический ювенильный остеопороз, синдром Хайду-Чинея (остеопороз, множе­ственные вставочные кости черепа, акроостеолиз), пикнодизостоз (карликовый рост, ломкие кости, отсутствие ветвей нижней челюсти, незаращение родничков, акроостеолиз) и гипофосфатазию. В одной из семей склонность к остеопорозу была обусловлена мутацией коллагена I типа. Это подчеркивает тот факт, что обнаружение мутаций не всегда облегчает клиническую диагностику. Более того, проявления, не относящиеся к каким-либо синдромам, могут быть результатом дефектов одного или нескольких компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Лечение

В настоящее время предложено несколько гормональных и фармакологиче­ских подходов к лечению несовершенного остеогенеза. Назначение препаратов кальция, кальцитонина и витамина D до развития явного дефицита неэффек­тивно. Молодым пациентам с целью снижения частоты переломов и улучшения роста костей скелета эффективно назначение бисфосфонатов внутрь или в виде инъекций. Состояние костной ткани в целом улучшить нельзя, и реко­мендаций по длительности лечения детей и необходимости лечения взрослых пока нет. Определенные надежды подает пересадка костного мозга для обе­спечения нормальными мезенхимальными стволовыми клетками. Генную терапию аутологичных мезенхимальных стволовых клеток в настоящее время активно изучают.

– генетически обусловленная патология опорно-двигательного аппарата, характеризующаяся хрупкостью костной ткани и подверженностью ребенка частым переломам при минимальном воздействии или в отсутствие травмы. Кроме патологических переломов, при несовершенном остеогенезе у детей отмечаются деформации костей, аномалии зубов, атрофия мышц, гипермобильность суставов, прогрессирующая тугоухость. Диагноз несовершенного остеогенеза устанавливается с учетом анамнестических, клинических, рентгенологических данных, генетического тестирования. Лечение несовершенного остеогенеза включает профилактику переломов, бальнеотерапию, массаж, гимнастику, УФО, прием витамина D, препаратов кальция, фосфора, применение бисфосфонатов; при переломах – репозицию и гипсовую фиксацию отломков.

Несовершенный остеогенез – наследственная патология, в основе которой лежит нарушение костеобразования (остеогенеза), приводящее к генерализованному остеопорозу и повышенной ломкости костей. Несовершенный остеогенез известен в литературе под различными названиями: врожденная хрупкость костей, внутриутробный рахит, периостальная дистрофия, болезнь Лобштейна (Фролика), врожденная остеомаляция и др. Из-за повышенной хрупкости костей и склонности к множественным переломам детей, страдающих несовершенным остеогенезом, часто называют «хрустальными детьми». Несовершенный остеогенез встречается с частотой 1 случай на 10 000-20 000 новорожденных. Несмотря на то, что как любое генетическое заболевание, несовершенный остеогенез неизлечим, сегодня существует возможность значительно облегчить и даже нормализовать жизнь «хрупких детей».

Причины несовершенного остеогенеза

Развитие несовершенного остеогенеза связано с врожденным нарушением обмена белка соединительной ткани коллагена 1-го ти­па, обусловленным мутациями генов, кодирующих коллагеновые цепи. В зависимости от формы заболевание может наследоваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу (менее 5%). Примерно в половине случаев патология возникает вследствие спон­тан­ных мутаций. При несовершенном остеогенезе нарушается структура коллагена, входящего в состав костей и других соединительных тканей, либо синтезируется его недостаточное количество.

Нарушение синтеза коллагена остеобластами приводит к тому, что, несмотря на нормальный эпифизарный рост кости, нарушается периостальное и эндостальное окостенение. Костная ткань имеет пористое строение, состоит из костных островков и многочисленных пазух, заполненных рыхлой соединительной тканью; кортикальный слой истончен. Это обусловливает снижение механических свойств и патологическую ломкость костей при несовершенном остеогенезе.

Классификация несовершенного остеогенеза

Согласно классификации Д.О. Сайлленса, 1979 г., выделяют 4 генетических типа несовершенного остеогенеза:

I тип – имеет аутосомно-доминантное наследование, легкое или среднетяжелое течение. Характерны переломы умеренной тяжести, остеопороз, голубые склеры, ранняя тугоухость; несовершенный дентиногенез (подтип IA), без него — подтип IB.

II тип — предполагает аутосомно-рецессивное наследование, тяжелую перинатально-летальную форму. Оссификация черепа отсутствует, ребра имеют четкообразную форму, длинные трубчатые кости деформированы, емкость грудной клетки уменьшена. Множественные переломы костей возникают внутриутробно.

III тип — имеет аутосомно-рецессивное наследование. Протекает с тяжелой прогрессирующей деформацией костей, несовершенным дентиногенезом, переломами, развивающимися в первый год жизни.

IV тип – наследуется аутосомно-доминантным путем. Характеризуется маленьким ростом, деформацией скелета, часто переломами костей, несовершенным дентиногенезом, нормальными склерами.

В течении несовершенного остеогенеза выделяют четыре стадии: латентную стадию, стадию патологических переломов, стадию глухоты и стадию остеопороза.

Как составная часть различных наследственных синдромов, несовершенный остеогенез может сочетаться с микроцефалией и катарактой; врожденными контрактурами суставов (синдром Брука) и др.

Симптомы несовершенного остеогенеза

Манифестация и тяжесть клинических проявлений несовершенного остеогенеза зависит от генетического типа заболевания.

При внутриутробной форме несовершенного остеогенеза в большинстве случаев дети появляются на свет мертворожденными. Более 80% живых новорожденных умирает на первом месяце жизни, из них более 60% — в первые дни. У детей с фетальной формой несовершенного остеогенеза отмечаются несовместимые с жизнью внутричерепные родовые травмы, синдром дыхательных расстройств, респираторные инфекции. Характерно наличие тонкой бледной кожи, истонченной подкожной клетчатки, общей гипотонии, переломов бедренной кости, костей голени, костей предплечья, плечевой кости, реже – переломов ключицы, грудины, тел позвонков, которые могут возникать внутриутробно или в процессе родовой деятельности. Все дети с внутриутробной формой несовершенного остеогенеза обычно умирают в течение первых 2-х лет жизни.

Поздняя форма несовершенного остеогенеза характеризуется типичной триадой симптомов: повышенной ломкостью костей, главным образом, нижних конечностей, синевой склер и прогрессирующей тугоухостью (глухотой). В раннем возрасте отмечается позднее закрытие родничков, отставание ребенка в физическом развитии, разболтанность суставов, атрофия мышц, подвывихи или вывихи. Переломы костей у ребенка с несовершенным остеогенезом могут возникать во время пеленания, купания, одевания ребенка, во время игр. Неправильное сращение патологических переломов часто приводит к деформации и укорочению костей конечностей. Переломы костей таза и позвоночника случаются реже. В старшем возрасте развиваются деформации грудной клетки и искривление позвоночника.

Несовершенный дентиногенез проявляется поздним прорезыванием зубов (после 1,5 лет), аномалиями прикуса; желтой окраской зубов («янтарные зубы»), их патологическим стиранием и легким разрушением, множественным кариесом. Вследствие выраженного отосклероза к 20-30 годам развиваются тугоухость и глухота. В постпубертатном периоде склонность к переломам костей уменьшается.

Сопутствующие проявления несовершенного остеогенеза могут включать пролапс митрального клапана, митральную недостаточность, чрезмерную потливость, камни в почках, пупочные и паховые грыжи, носовые кровотечения и др. Умственное и половое развитие детей при несовершенном остеогенезе не страдает.

Диагностика несовершенного остеогенеза

Пренатальная диагностика позволяет выявить тяжелые формы несовершенного остеогенеза у плода с помощью акушерского УЗИ, начиная с 16 недели беременности. Иногда для подтверждения предположений проводится биопсия ворсин хориона и ДНК-диагностика.

В типичных случаях диагноз несовершенного остеогенеза ставится на основании клинико-анамнестических и рентгенологических данных. Обычно грубые морфологические и функциональные изменения выявляются на рентгенограммах трубчатых костей: выраженный остеопороз, истончение кортикального слоя, множественные патологические переломы с образованием костных мозолей и т. д.

Достоверность диагноза подтверждается гистоморфометрическим исследованием костной ткани, полученной во время пункции подвздошной кости, и структуры коллагена 1 типа в биоптате кожи. С целью выявления характерных для несовершенного остеогенеза мутаций выполняется молекулярно-генетический анализ.

В рамках дифференциальной диагностики несовершенного остеогенеза необходимо исключение рахита, хондродистрофии, синдрома Элерса-Данлоса.

Больные с несовершенным остеогенезом нуждаются в наблюдении детского травматолога-ортопеда, педиатра, стоматолога, детского отоларинголога, генетика.

Лечение несовершенного остеогенеза

Терапия несовершенного остеогенеза, главным образом, паллиативная, направленная на улучшение минерализации костной ткани; предотвращение переломов; физическую, психологическую и социальную реабилитацию.

Ребенку с несовершенным остеогенезом показан щадящий режим, курсы лечебной гимнастики, массажа, гидротерапии, физиотерапии (УФО, электрофорез солей кальция, индуктотермия, магнитотерапия). Из медикаментозных средств применяются поливитамины, витамин D, препараты кальция и фосфора. Для стимуляции синтеза коллагена назначается соматотропин, по завершении курса лечения которым показан прием стимуляторов минерализации костной ткани (экстракта щитовидных желез скота, холекальциферола). Хорошие результаты при комплексной терапии несовершенного остеогенеза получены от применения бисфосфонатов, тормозящих разрушение костной ткани (памидроновой и золедроновой кислоты, ризедроната).

При переломах необходима тщательная репозиция костных отломков и гипсовая иммобилизация. При выраженных деформациях костей показано проведение хирургического лечения — корригирующей остеотомии с интрамедуллярным или накостным остеосинтезом.

Реабилитация детей, страдающих несовершенным остеогенезом, проводится группой специалистов: педиатром, детским ортопедом, физиотерапевтом, специалистом ЛФК, детским психологом и др. Детям может потребоваться ношение специальной ортопедической обуви, ортезов, стелек, корсетов.

Прогноз и профилактика несовершенного остеогенеза

Дети с врожденной формой несовершенного остеогенеза погибают в первые месяцы и годы жизни от последствий множественных переломов и септических осложнений (пневмонии, отита, сепсиса). Поздняя форма несовершенного остеогенеза протекает более благоприятно, хотя и ограничивает качество жизни.

Профилактика сводится в основном к правильному уходу за ребенком, проведению лечебно-реабилитационных курсов, предупреждению бытовых травм. Наличие в семье больных с несовершенным остеогенезом служит прямым показанием к медико-генетическому консультированию.

А ещё у нас есть